1784 trat MacDonald der irischen Legion bei, erhob sich zur Unterstützung der revolutionären Partei in der Niederländischen Republik gegen das Königreich Preußen und wurde am 1. April 1785 zum Leutnant ernannt. Nach ihrer Auflösung erhielt er eine Kommission in Dillon's Regiment . Zu Beginn der Französischen Revolution blieb das Regiment von Dillon dem König treu, mit Ausnahme von MacDonald, der in Mlle Jacob verliebt war, deren Vater ein begeisterter Revolutionär war. Nach seiner Heirat am 17. August 1792 wurde er zum Hauptmann befördert und am 29. August 1792 zum Adjutanten von General Charles François Dumouriez ernannt . Er zeichnete sich in der Schlacht von Jemappes aus, und wurde am 12. November 1792 zum Oberstleutnant und dann am 8. März 1793 zum Oberst befördert.

Er weigerte sich mit Dumouriez zu den Österreichern zu überlaufen und wurde als Belohnung am 26. August 1793 zum General de Brigade ernannt und zum Befehlshaber der führenden Brigade bei Pichegrus Invasion der Niederlande ernannt. Seine Kenntnisse des Landes erwiesen sich als nützlich, und er war maßgeblich an der Eroberung der niederländischen Flotte durch französische Husaren im Januar 1795 beteiligt.

1797, im November 1794 zum Général de division ernannt, diente er nun zunächst in der Rheinarmee und später ab dem 24. April 1798 in der italienischen Armee.

Als er 1798 Italien erreichte, war am 18. Oktober 1797 der Vertrag von Campo Formio unterzeichnet worden, und Bonaparte war nach Frankreich zurückgekehrt; aber unter der Leitung von Berthier , MacDonald besetzten Rom in der 1798-1799 römischen Republik , von denen ihm Gouverneur am 19. November 1798 gemacht wurde, und dann in Verbindung mit Championnet er besiegte General Mack in der Schlacht von Ferentino , die Schlacht von Otricoli , die Schlacht von Civita Castellana vom 5. Dezember 1798 und zwei militärische Angelegenheiten, zuerst bei Calvi Risorta und dann am 3. Januar 1799 bei Capua, und dann am 10. Januar 1799 hatte er sein Amt wegen Meinungsverschiedenheiten mit Championnet niedergelegt. Trotz aller Differenzen gelang es den Männern jedoch, das Königreich Neapel zwischen 1282 und 1799 zu erobern , das dann als Parthenopäische Republik bekannt wurde .

Als Suworow im März 1799 mit einer österreichisch-russischen Armee in Norditalien einfiel und die Eroberungen von Bonaparte zunichte machte und Moreau bei Cassano und San Giuliano besiegte . Als Reaktion darauf zog MacDonald als Befehlshaber der Armée de Naples nach Norden . Mit 36.000 Mann griff er die 22.000 Mann Suworows am Trebbia an . Nach dreitägigen Kämpfen, die keine Hilfe von Moreau erhielten , wurde er völlig besiegt und zog sich nach Genua zurück . Später wurde er Gouverneur von Versailles und willigte in die Ereignisse des 18. Brumaire ein , auch wenn er nicht daran teilnahm .

Im Jahr 1800 erhielt er das Kommando über die Armee in der Helvetischen Republik und unterhielt die Kommunikation zwischen den Armeen Deutschlands und Italiens. Er führte seine Befehle gewissenhaft aus und erhielt im Winter 1800/01 den Befehl, an der Spitze der Bündner Armee über den Splügenpass zu marschieren . Diese Leistung wird von Mathieu Dumas , seinem Stabschef, beschrieben. Es wird manchmal als bemerkenswert angesehen wie Bonapartes Passage des Bernhardiners vor der Schlacht von Marengo , obwohl MacDonald keine Schlacht kämpfte.

Nach seiner Rückkehr nach Paris heiratete MacDonald die Witwe von General Joubert und wurde zum französischen Botschafter in Dänemark ernannt . Als er 1805 zurückkehrte, wurde er mit Moreau in Verbindung gebracht und zog sich so die Abneigung Napoleons zu, der ihn nicht in seine erste Aufstellung von Marschällen einbezog. Aus dem gleichen Grund erteilte ihm Napoleon zwischen 1803 und 1809 kein militärisches Kommando.